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Artículo de la Sociedad Española de Paraplejia

Pasado, presente y futuro en la investigación de la lesión medular

Después de una lesión de la médula espinal, a los pacientes con frecuencia se les ha dicho que no hay tratamientos médicos o técnicas de trasplante de células disponibles que se comprometan a reparar el daño. Esto sigue siendo cierto, y el consejo al lesionado medular es el de centrarse activamente en su rehabilitación en lugar de la esperanza de una cura milagrosa.

Sin embargo, la ciencia de la reparación de la médula espinal está progresando rápidamente y diversas técnicas que pueden mejorar las capacidades funcionales de las personas con lesión medular están entrando ahora en los programas de ensayos clínicos.

En las últimas décadas todos los estudios se dirigieron a la recuperación de la función sensorio-motora:

La metilprednisolona succinato de sodio (MPSS)

Conocido por todos, se trata de un corticosteroide antiinflamatorio, su objetivo es proporcionar neuroprotección para limitar los daños secundarios después de la lesión inicial. Varios y amplios estudios en fase 2 y fase 3 en la década de los 90 sugirieron un pequeño beneficio posible. Se sigue utilizando como una opción de tratamiento en las primeras 8 horas de la lesión medular. Se ha visto que dosis altas puede causar algunos efectos adversos tales como sepsis y neumonía.

Gangliósido GM-1 (Sygen)

Planteado para ofrecer neuroprotección, el mecanismo exacto no se ha definido con claridad.

Un estudio en fase 3 durante la década de 1990 no mostró significación estadística. Se sugirió que el estudio estableció el umbral de resultado demasiado alto (un aumento de 2 grados ASIA era el ítem para mostrar el beneficio clínico).

La formulación es difícil de encontrar y por lo tanto rara vez se usa como una opción de tratamiento. Antagonista del NMDA (GK-11)

Presentado para actuar como un tratamiento neuroprotector de la lesión medular aguda, si se incluye dentro de las 2 horas de la lesión. No se ha encontrado significación estadística en comparación con los sujetos control con placebo.

Aminopiridina (Fampridine)

Un mecanismo claramente establecido es el bloqueo de los canales de potasio sensibles que repolariza la membrana neuronal después de la activación.

La administración de Fampridine prolongaría la activación de la excitabilidad de las neuronas lo que mejoraría la conducción de potenciales de acción a lo largo de las fibras axonales que se han conservado después de la lesión inicial (la mayoría de la lesión medular no interrumpe todas las conexiones a través de lesión en la columna).

Se sugirió que la administración en lesionados medulares crónicos permitiría que las fibras residuales hipo-activas recuperasen la transmisión y mejorar así las capacidades funcionales. Un estudio de fase 3 no objetivó significación estadística en comparación con controles y placebo, sin embargo Fampridine parece beneficiar a los sobrevivientes a largo plazo de la esclerosis múltiple.

Autólogos activados los macrófagos (Procord)

El trasplante de los macrófagos del propio paciente, se postularon para actuar como neuroprotectores y / o agentes terapéuticos promoviendo el crecimiento axonal.

El trasplante quirúrgico, directamente en el sitio de la lesión medular, se realizaba en el plazo de 14 días de la lesión aguda. Estudios en fase 2 no mostraron ningún beneficio respecto a los sujetos control bajo una operación simulada.

Glía envolvente de bulbo olfatorio (OEGs)

Los estudios preclínicos en modelos animales de la lesión medular no han podido demostrar un beneficio terapéutico claro con el trasplante de OEG.

Un estudio en fase I / IIa de Australia en el que participaron una media docena de LM crónicos, demostró la seguridad de los transplantes autólogos (del propio paciente) en 3 trasplantes de OEG con LM crónica completa torácica, pero no la eficacia de la intervención quirúrgica.

Reeducación de marcha robotizada:

Diseñados para mejorar la capacidad funcional ambulatoria después de lesiones medulares incompletas.

Por el momento, los estudios de comparación con los sujetos sometidos a plataforma de marcha rodante con sistemas de suspensión del peso corporal contra sujetos controles que recibieron tratamiento rehabilitador convencional, no han demostrado diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos. Actualmente se continúa llevando a cabo más estudios para confirmar o esquematizar posibles beneficios subestimados según las diversas estrategias de rehabilitación dependientes de la actividad.

¿Qué lecciones se han aprendido de los ensayos del pasado?

En primer lugar, los estudios en humanos (mencionados anteriormente) se realizaron en forma rigurosa y objetiva. Los ensayos tenían un poder estadístico adecuado, con un número adecuado de sujetos para la fase del estudio en curso. Utilizaron "evaluador ciego" y las evaluaciones de seguimiento de resultados se realizaron durante un período de recuperación lo suficientemente largo (generalmente por lo menos 6-12 meses). Por último, ningún sujeto fue sometido al ensayo sin su permiso, ni ningún investigador acusado de recibir el pago por la realización del estudio.

Algunos de los estudios clínicos tenían suficientes datos preclínicos para justificar un estudio en seres humanos (por ejemplo, Fampridine), aunque algunos podrían argumentar que esto no fue el caso de otras intervenciones terapéuticas (por ejemplo, Sygen).

El grado de recuperación espontánea puede ser mayor de lo esperado y debe ser bien entendida para cada tipo de LM incluida en un estudio en humanos. Tal apreciación es esencial para establecer los umbrales de resultados precisos y significativos de lo que es probable que sea una diferencia real, pero estadísticamente significativa, entre un grupo experimental y control.

Algunos de los ensayos clínicos anteriores pudieron fracasar, ya que estaba demasiado alta la expectativa de un beneficio terapéutico y por lo tanto el tratamiento pudo haber sido abandonado prematuramente. Recientemente, nuevos esfuerzos se han centrado en la definición de herramientas clínicas objetivas que sean sensibles (para mostrar de manera muy sutil), específicas (específico con el objetivo de la terapia) y fiable (en manos de los evaluadores entrenados).

Varios de los ensayos tenían amplios criterios de inclusión (es decir, que combinaban lesiones muy graves con tipos menos graves de lesión medular en su análisis). En resumen, los diferentes tipos de LM podría tener respuestas diferentes frente a una misma terapia y estadísticamente se anulan entre sí.

Esto reduce la capacidad de detectar pequeños, pero potencialmente importantes beneficios. Lo que se ha llevado adelante es la necesidad de caracterizar y estratificar a los participantes con cuidado y hacer todo lo posible para la homogenización de las muestras, especialmente en estudios de fase temprana.

¿Cuál es nuestro presente y futuro?

Mientras se escribe este artículo, previa revisión, debemos tener en cuenta que la información está sujeta a cambios de forma rápida.

Muchas fases iniciales de ensayos clínicos a menudo aparecen como fase 1/2a, lo que significa que son ante todo un ensayo de fase 1 de seguridad, pero algunos datos de resultados funcionales muy preliminares también se recopilarán. También se debe tener en cuenta que algunos de los ensayos descritos se indican como pre-fase 1/2a, lo que significa que están en las últimas etapas de planificación y aún no han inscrito a los sujetos en el estudio.

Todos los ejemplos que figuran a continuación han sido presentados a la agencia reguladora con jurisdicción. Por último, recordar que ninguna intervención terapéutica está aprobada para uso clínico hasta que se haya completado por lo menos un ensayo en Fase 3.

Riluzol - Fase 1/2ª

Ya son conocidas múltiples acciones celulares del Riluzol, tales como bloqueadores del canal de sodio y el antagonista del receptor NMDA. Una gran activación de los receptores NMDA por aminoácidos excitatorios (liberada por las células después de un traumatismo mecánico) puede conducir a la excitación en detrimento de las neuronas espinales e incluso causar su muerte.

Se sugiere que el Riluzol reduce la activación de los receptores NMDA y por lo tanto puede actuar como neuroprotector.

El Riluzol ya ha sido aprobado como una opción de tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y por lo tanto es un ejemplo de una aplicación experimental terapéutica en la LM a partir de una aplicación clínica anterior. Estos ensayos se iniciaron en Canadá y los EE.UU en 2010 pendiente de resultados.

Células de Schwann humanas - Pre-Fase 1/2ª.

Las células de Schwann se encuentran dentro del sistema nervioso periférico (nervios hacia y desde la médula espinal y el cerebro). Las células de Schwann son células gliales que envuelven bien (mielinizan) alrededor de los axones de las neuronas sensoriales y motoras para mejorar la conducción de potenciales de acción desde y hacia los distintos órganos (músculos, por ejemplo).

Las células de Schwann también orientan el desarrollo de los axones hacia sus objetivos adecuados (por ejemplo, las fibras musculares) durante el desarrollo y después de la lesión a los nervios periféricos. Los estudios preclínicos sugieren que las células de Schwann pueden ayudar en el apoyo y la orientación de re-crecimiento (regeneración) del sistema nervioso central después de la LM. La ubicación propuesta para este ensayo fue en los EE.UU. con una fecha de inicio prevista a finales de 2010 o principios de 2011. Existen estudios con experimentación animal ya publicados.

Células madre embrionarias humanas (células madre) células progenitores de oligodendrocitos (OPC) - Pre-Fase 1/2a.

Desarrollado para promover la remielinización después de la LM aguda. Similar a las células periféricas de Schwann, los oligodendrocitos en el cerebro y la médula espinal mielinizan axones largos.

Después de la LM, la mielina se pierde a menudo (desmielinización), incluyendo la mielina que envuelve las fibras del axón preservado (no lesionado). Esto retarda o interrumpe la conducción de potenciales de acción a lo largo de estas fibras conservadas y puede ser la base de la pérdida de función.

Con base en estudios preclínicos, la hipótesis que prevalece es que el trasplante de estas células madre-OPC en las dos primeras de LM de aguda mantendrá la mielinización de los axones mielinizados o mielinizará de nuevo y preservar así la función de promover la recuperación o mejora.

Aprobado en Mayo del 2010, se está llevando a cabo en EEUU el Geron Estudio GRNOPC1, en pacientes en fase aguda, pendiente de primeros resultados.

La eritropoyetina (EPO) - Fase 1/2a

La EPO tiene un número diverso de acciones que incluyen la posible acción como neuroprotector, sin embargo, los estudios preclínicos no han llegado a un consenso sobre sus beneficios después de LM.

Existe un acuerdo universal de que los efectos de EPO están contraindicados cuando se administra con o poco después de metilprednisolona.

En la actualidad un estudio de fase inicial aguda SCI se está llevando a cabo en Italia.

Litio - Fase II

Su acción principal celular es como agonista de los canales de sodio (actúa como el sodio para activar las neuronas).

Desde hace mucho tiempo se utiliza en la clínica del trastorno bipolar, pero ahora, se ha propuesto como neuroprotector y / o promover la reparación funcional después de LM aguda.

Aún no hay resultados publicados de un estudio en fase 1, pero si en la República Popular China (RPC) se ha determinado la dosis oral que son tolerables después de la LM.

Minociclina - Fase II.

Tetraciclina de segunda generación que ahora está fuera de patente.

La minociclina tiene accion antibiótica, y también efectos anti-inflamatorios. Durante mucho tiempo se ha utilizado como un medicamento para el acné.

Estudio de fase 1 en Canadá sugiere que la minociclina es seguro después de la lesión y puede tener beneficios neuroprotectores si se administra dentro de las 12 horas de SCI aguda. Un estudio con una muestra pequeña en Fase I / IIa ha mostrado resultados prometedores. Pendiente de iniciarse nuevo estudio en Canadá.

Cethrin - Fase II.

Dentro de todas las células, un número de enzimas son proteínas que participan en la traducción de señales desde la superficie externa de las células. Estos sistemas de segundos mensajeros, como la vía de la Rho-cinasa están involucrados en el crecimiento de los axones, incluyendo la regeneración de axones después de la lesión.

Cethrin interactúa con estas quinasas y las pruebas preclínicas sugiere que Cethrin tiene efectos neuroprotectores y / o de germinación axonal.

Estudio Fase 1 demostró la seguridad y sugirió algún beneficio posible.

Ubicación del Proyecto de ensayo es Canadá y los EE.UU.

ATI-355, anti-Nogo - Fase II

ATI-355 es un anticuerpo humano contra la mielina del sistema nervioso central. En estudios preclínicos se conoce como anti-Nogo.

Un gran número de estudios preclínicos han establecido que la mielina del sistema nervioso central es un sustrato no permisivo para el crecimiento axonal. Por ejemplo durante el desarrollo, todas las neuronas centrales crecen y hacen las conexiones en la ausencia de mielina.

La hipótesis de trabajo es que el ATI-355 actua como una terapia axonal de LM aguda (14 días). Estudio de fase I ha demostrado la seguridad y el protocolo desarrollado refiere que la administración debe realizarse preferentemente dentro de los 14 días de LM aguda.

La Fase II está en marcha en Europa.

Como hemos visto, numerosos estudios se están llevando a cabo, pretendemos ser foro y sociedad científica activa en el campo de la reparación y rehabilitación de la lesión medular, os animamos a ayudarnos en nuestro particular "nuevo ensayo clínico": la accesibilidad a la investigación y su aplicación clínica real en nuestras Unidades de Lesionados Medulares, y la difusión científica en nuestra página, os animamos a ser autores y protagonistas de nuestras sección de noticias en el avance de la lesión medular.